COVID-19'DA TROMBOTİK KOMPLİKASYONLAR

Şiddetli akut solunum sendromu COVİD-19 (SARS-CoV-2) enfeksiyonu, arteriyel ve venöz trombotik komplikasyonlarla ilişkilidir.

ABD kayıtlarında, 2019 koronavirüs hastalığı (COVID-19) nedeniyle hastanede yatan ve durumu kritik olmayan hastaların %2,6'sında ve durumu kritik olan hastaların %35,3'ünde trombotik komplikasyonların geliştiği görülmüştür. Hastanede yatmayan hastalarda COVID-19 enfeksiyonunda tromboembolizm riski tam olarak bilinmemektedir.

Trombotik komplikasyonlar arasında miyokard enfarktüsü (MI), iskemik inme, arteriyel ve venöz tromboembolizm (VTE) yeralmaktadır. Şiddetli COVID-19 nedeniyle kaybedilen hastaların otopsilerinde, akciğerler, kalp ve böbrekler dahil olmak üzere çoklu organ sistemlerinde mikrotrombüsler saptanmış olup, bunun çok sayıda organ yetmezliğine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.

Patofizyolojisi tam olarak tanımlanmamış olmasına rağmen, COVID-19 hastalarında; artmış koagülasyon faktörleri, edinilmiş antifosfolipid antikorları ve azalmış endojen antikoagülan düzeyine ek olarak, trombosit bağımlı endotel inflamasyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.Hastaların %100'ünde D-dimer, %74'ünde fibrinojen, %100'ünde faktör VIII yükselmiştir. Hastaların %53'ünde ise antifosfolipid antikorları tespit edilmiştir. Ayrıca hastaların tamamında doğal pıhtılaşma önleyici ajanlar olan protein C, protein S ve antitrombin seviyelerinde düşüklük saptanmıştır.

Klinik olarak hafif ve ciddi COVID-19 hastası (115 hasta) üzerinde yapılan bir çalışmada, trombositlerde virüs RNA’sı ve trombosit ilişkili sitokin seviyesinde yükselme olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada, trombosit agregasyonunun beklenenden daha düşük trombin konsantrasyonlarında meydana geldiği de gösterilmişitir. Bu hastalarda aşırı trombosit ve nötrofil aktivasyonunu da gösterilmiştir.

Tablo. Koronavirüs Hastalığı ile Hastanede Yatan Hastalarda Venöz Tromboembolizmin Önlenmesine Yönelik Güncel Kılavuz Önerileri 2019
Hasta / klinik durum	Öneri
	American Collage of Chest Physicians	International Society on Thrombosis and Hemostasis
Kritik Hasta	Profilaktik doz LMWH	Profilaktik doz LMWH; Hasta yüksek riskli ise yarı terapötik LMWH düşünülebilir
Kritik Olmayan	Profilaktik doz LMWH veya fondaparinux	Profilaktik doz LMWH
Taburcu Olduktan Sonra	Genişletilmiş profilaksi önerilmez	Yüksek tromboz riski ve düşük kanama riski varsa 30 güne kadar LMWH / DOAC düşünülebilir
Hastanede Yatmamış	Rutin profilaksi önerilmez	Rutin profilaksi önerilmez
Kısaltmalar: DOAC, direkt oral antikoagülan; LMWH, düşük moleküler ağırlıklı heparin.

COVID-19'da şiddetli sistemik inflamasyon ve solunum yetmezliğinin yüksek trombotik komplikasyonlar ile ilişkili olduğu görülmüştür. COVID-19 ile hastaneye yatırılan 388 hastanın tamamına tedavi dozunun yarısı kadar düşük moleküler ağırlıklı heparin (DMAH) ile trombo-profilaksi uygulanmış olup, hastaların % 4,4'ünde semptomatik VTE, % 2,5'inde iskemik inme ve % 1,1'inde miyokard infarktüsü geliştiği saptanmıştır.

COVID-19 tromboembolizm riskini ne ölçüde artırdığı belirsizdir. Hastane taburculuğu sağlanan 1877 COVID-19 ve diğer tıbbi hastalıkla ilgili 18159 hastada yapılan çalışmada venöz tromboemboli (VTE) oranlarında anlamlı farklılık saptanmamıştır VTE (4.8-3,1/1000). COVID-19'daki yüksek VTE oranı virüse daha az spesifik olabilir ve ağırlıklı olarak hastalık şiddeti ve komplikasyonları ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür.

COVID-19'da trombotik komplikasyonları önlemek için müdahaleleri test eden çok sayıda çalışma devam etse de, mevcut klinik kılavuzlar, akut COVID-19 dışı tıbbi hastalıkta VTE profilaksisine ilişkin önceki çalışmalara dayanmaktadır. Devam eden çalışmalar tamamlanana kadar, COVID-19 için yönergeler tıbbi olarak hasta popülasyonlara yönelik tavsiyelerden türetilmiştir. Bu kılavuzların COVID-19 ile ilişkili tromboz için optimal olup olmadığı belirsizliğini korumaktadır. American College of Chest Physicians (ACCP) kılavuzları, aktif kanama gibi kontrendikasyonların olmadığı durumlarda COVID-19 ile hastanede yatan tüm hastalar için fraksiyone olmayan heparin veya direkt oral antikoagülanlar (DOAC) yerine LMWH ile profilaksi önermektedir. Günde bir kez enjekte edilebilir LMWH, 40 mg tercih edilmektedir. Bu ilaçlar, antiviral ajanlarla ilaç etkileşimleri nedeniyle DOAC'lara tercih edilir.

Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği'nin (ISTH) kılavuzu da, COVID-19'lu kritik hastalarda standart trombo-profilaksiye rağmen yüksek VTE insidansı göz önüne alındığında, çift dozlu veya terapötik dozda LWMH'ler önerilmiştir.

COVID-19'da tromboembolizmin patofizyolojisi trombosit hiperreaktivitesini içermesine rağmen, profilaksi için antiplatelet tedavinin değerlendirilmesi devam etmektedir.

COVID-19 nedeniyle hastaneye yatırılan yüksek riskli hastalarda taburcu olduktan sonra VTE riski devam eder. Bununla birlikte, yinede mevcut klavuzlar taburcu sonrası tromboprofilaksiyi önermemektedir.

COVID-19'daki yüksek riskli grupta; 65 yaş üstü, kritik hastalık, kanser, önceki VTE, trombofili, şiddetli hareketsizlik ve yüksek D-dimer (>üst sınırın 2 katı) yer alır. ISTH, taburculuk sonrası tromboprofilaksi için 15-30 gün tromboproflaksi bazı otörler tarafından önerilmekle birlikte belirsizliğini korumaktadır.

Mevcut klavuzlar VTE'yi taramak veya profilaksi veya tedavinin yoğunluğunu belirlemek için D-dimer ölçümünü önermemektedir.

Sonuç olarak;

COVID-19'da özellikle kritik hastalarda arteriyel ve venöz tromboz yaygındır. Kontrendikasyon yoksa, hastanede yatan tüm COVID-19 hastaları için mutlaka tromboprofilaksi düşünülmelidir. Bunun için düşük molekül ağırlıklı heparin başlanmalıdır. Klinik olarak ciddi hastalarda kanama riski yüksek değilse antiplatelet tedavi de eklenmelidir.

Referanslar

1. Piazza G, Morrow DA. Diagnosis, Management, and Pathophysiology of Arterial and Venous Thrombosis in COVID-19. JAMA.Published online November 23, 2020. doi:10.1001/jama.2020.23422
2. Piazza G, Campia U, Hurwitz S, et al. Registry of arterial and venous thromboembolic complications in patients with COVID-19.J Am Coll Cardiol. 2020; 76(18):2060-2072.

3 Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020;383 (2):120-128. doi:10.1056/NEJMoa2015432

1. Lodigiani C, Iapichino G, Carenzo L, et al; Humanitas COVID-19 Task Force. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb Res. 2020;191:9-14. doi:10.1016/j. thromres.2020.04.024